大細胞神經內分泌癌(large cell neuroendocrine carcinoma， LCNEC)是罕見的肺部腫瘤，其診斷是根據高級別特征(存活腫瘤的有絲分裂相>10個/2mm2)，以及具有神經內分泌形態學特征和神經內分泌標志物的免疫組化證據。然而，與手術切除的腫瘤不同，使用細胞學樣本和小的活檢樣本進行形態學檢查和免疫組化檢查存在問題[1-3]。LCNEC不滿足認識較充分的3類神經內分泌腫瘤(類癌、非典型類癌和小細胞癌)的診斷標準。LCNEC曾被歸類為大細胞癌的一種變異型，但2015年版WHO分類將其歸類為肺部神經內分泌癌。
臨床表現與自然病程LCNEC的臨床表現和自然病程似乎類似于另一種高級別肺部神經內分泌腫瘤，即小細胞肺癌(small cell lung carcinoma， SCLC)，但有2個不同之處：原發性LCNEC往往是外周型而非中心型；處于疾病早期(Ⅰ-Ⅱ期)的LCNEC比SCLC更常見(約25% vs 不足5%)。因此，更常對LCNEC患者進行腫瘤切除。此外，因為基于針吸活檢或小活檢標本難以診斷LCNEC，故通常在切除腫瘤后才做出診斷。
多數研究顯示：LCNEC的生存情況比非小細胞肺癌(non-small cell lung carcinoma， NSCLC)和其他大細胞癌要差，但與SCLC類似[1，3]。一項基于監測、流行病學及最終結果(surveillance epidemiology and end results， SEER)數據庫的研究納入1444例僅接受了手術切除(沒有進行放療、也沒有關于化療的信息)的早期患者，研究結果顯示，與LCNEC和其他大細胞癌相比，SCLC患者的4年生存率從數值上看更差[4]。然而，多變量分析顯示，LCNEC與SCLC之間以及LCNEC與其他大細胞肺癌之間，在總生存率或肺癌特異性生存率方面的差異均無統計學意義。考慮到這項分析的局限性，不能因為這項結果而改變LCNEC預后相對較差這一總體印象[1]。
分子譜分析LCNEC的分子譜分析提示，LCNEC與SCLC和NSCLC均有相似性。
例如，對45例切除的LCNEC腫瘤進行靶向新一代測序(241個基因)，發現LCNEC的基因組有兩種主要特征[5]。18例腫瘤(40%)存在TP53基因和RB1基因的并發突變(43例腫瘤中的18例，占42%)，以及其他常見于SCLC的基因突變，如MYCL基因擴增；這樣的腫瘤稱為SCLC樣。25例腫瘤(55%)不存在TP53/RB1基因的并發突變，但存在常見于NSCLC的基因突變，包括KRAS、STK11和KEAP1基因的突變，以及存在發生于腺癌的分化標志物表達。然而，后一組LCNEC(稱為NSCLC樣)也存在NOTCH1-4基因的頻繁突變，這類似于SCLC。盡管該研究的病例數量少，并且還需要在更大的數據集和前瞻性臨床試驗中驗證上述結果，但LCNEC的分子譜分析最終可能指導針對LCNEC的治療選擇。
治療方法由于LCNEC非常罕見，尚無臨床試驗確定了針對局限性或晚期LCNEC的最佳治療方法[1]。針對LCNEC治療推薦根據的是從NSCLC和SCLC患者的治療方法外推而來，以及已發表的文獻(主要為回顧性)。
一項前瞻性Ⅱ期試驗納入29例采用依托泊苷/順鉑進行治療的患者，還總結了已發表的關于化療用于Ⅳ期LCNEC的回顧性經驗，其數據表明LCNEC與SCLC的主要有效性終點結果相近，但總緩解率除外，LCNEC患者的總緩解率(34%)低于SCLC患者(約60%)[6]。
LCNEC比其他類型NSCLC的預后差，因此輔助化療或許最有可能改善生存情況。一項綜述和幾項小型前瞻性研究總結了支持輔助化療的數據。[1，7-9]。
總結
●只要條件允許，早期大細胞神經內分泌癌(LCNEC)患者需進行外科手術切除。
?與其他類型的非小細胞肺癌(NSCLC)相比，LCNEC的預后較差，因此輔助化療或許最有可能改善LCNEC患者的生存情況[1，7-9]。我們的方法是采用小細胞肺癌(SCLC)的方案，如依托泊苷聯合一種鉑類化合物、持續4個周期。
?不推薦將預防性腦照射作為對LCNEC患者的常規治療；然而，這一問題需要進行前瞻性研究。有限的回顧性資料顯示，LCNEC復發患者的腦轉移發生率與廣泛期SCLC患者的相近[1]。
●對于切除腫瘤后縱隔淋巴結陽性(Ⅲ期)的患者和不能進行切除的Ⅲ期腫瘤患者，我們的方法是：依托泊苷+順鉑化療聯合放療，之后繼續完成共4個周期的化療；與局限期SCLC的治療相同。
●對于Ⅳ期腫瘤患者，我們的方法是采用標準的SCLC治療方案(依托泊苷+一種鉑類)、治療4-6個周期。
參考文獻
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