在腫瘤臨床研究中，免疫療法一直備受關注，被認為是未來“治愈”癌癥的希望。除了風頭正盛的PD-1類免疫檢查點抑制劑，細胞免疫作為免疫療法中另一大類，近年來在國際上的進展捷報頻傳，比如身患急性淋巴細胞白血病的5歲女孩Emily在多次復發之后通過CAR-T技術痊愈了，這項技術目前已在美國和日本獲批；一位已經發生肺轉移的大腸癌患者體內腫瘤被TIL療法一舉殲滅，而這也是最有希望獲批的首款實體瘤細胞免疫療法。
近年來，隨著全球醫療界對細胞免疫療法的新研究、新突破、新認識，使其身份逐漸從“非主流療法”向“標準療法的輔助療法”過渡。
除了美國，德國等歐美國家在細胞免疫治療領域取得了重大突破，日本厚生勞動省（相當于中國的衛生部）也已經官方宣布將細胞免疫療法列入A級先進醫療技術，并已用于上萬例晚期癌癥患者的臨床治療。
收藏！日本厚生勞動省批準的細胞免疫治療機構名錄
目前，日本有多家醫療機構獲得醫療資質可以進行臨床應用的細胞免疫治療。由于治療方式和機構較多，我們從官方網站截選了一些在患者群體中認可度較高的療法，主要有CAR-T療法，a?βT細胞療法，γ?ΔT細胞療法，NK細胞療法，DC細胞療法等。想了解全部獲批名單的可以點擊文末閱讀原文獲得完整名錄。
日本再生醫療法允許的細胞免疫療法部分截圖（官網）
日本六大前沿細胞免疫治療技術
01 CAR-T
CAR-T是近兩年涌現出的“治愈性”抗癌細胞免疫療法。這種療法從患者體內分離出免疫T細胞，并在體外對這些細胞進行基因改造，給它們裝上識別癌細胞表面抗原的“嵌合抗原受體”（CAR）。隨后，這些改造之后的細胞在實驗室中經過大量擴增，再被輸注回患者體內。在那里，它們就像是一支裝備了最新武器，訓練有素的軍隊，對癌細胞展開無情的攻擊。
目前，FDA已經批準了兩種CAR T細胞療法Yescarta和Kymriah分別用于治療白血病和淋巴瘤。這些治療方法已經證實可以誘發的顯著反應 - 即使是生存期僅僅幾個月的晚期癌癥患者也可以完全根除，在某些情況下強烈響應持續數月甚至數年。
2019年2月11日，據Japanese times（日本時報）報道，日本衛生部專家小組批準了嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）“Kymriah”癌癥治療的生產和銷售。該療法將用于25歲或以下的B細胞急性淋巴細胞白血病患者和彌漫性大B細胞淋巴瘤患者，這些患者無法通過現有的抗癌藥物治愈。
更讓人羨慕的是，日前這款又被納入了日本中央社會保險，定價為305，000美元(約合人民幣207萬元，30.5萬美元)，醫保內批準的適應癥為治療小兒急性淋巴細胞白血病和25歲以下成人彌漫性大B細胞淋巴瘤。根據日本厚生勞動省（MHLW）的說法，Kymriah將成為目前日本國內醫保價格最高的藥品。
目前很多國內的醫院都在招募CAR-T療法的臨床試驗。下表中列舉了部分常見的容易申請成功的CAR-T臨床試驗招募項目，有入組申請的癌友們可以向醫學部咨詢。
實體瘤CAR-T臨床試驗
血液腫瘤CAR-T臨床試驗
02 αβT細胞療法
a?βT細胞是細胞毒性T細胞的一種，成熟的細胞毒性T細胞受抗原刺激后，分化為效應細胞毒性T細胞和記憶細胞毒性T細胞。前者能特異性殺傷帶抗原的靶細胞，如移植細胞、腫瘤細胞及受微生物感染的細胞等。T細胞的殺傷力較強，可反復殺傷靶細胞。a?βT細胞活化后，是對癌細胞攻擊力最強的一種免疫細胞，廣泛適用于各種早期癌癥。
03 γδT細胞療法
γ?ΔT細胞是細胞毒性T細胞的另一個類型，是攻擊癌細胞的另一個主要力量，成熟的細胞毒性T細胞受抗原刺激后，分化為效應細胞毒性T細胞和記憶細胞毒性T細胞。前者能特異性殺傷帶抗原的靶細胞，如移植細胞、腫瘤細胞及受微生物感染的細胞等。γ?ΔT細胞用于以肺癌和多發性骨髓瘤為首的各種各樣的癌癥。日本大學醫院進行了臨床研究，成果作為論文已經發表在國際期刊，是一種值得期待的治療方法。
04 NK細胞療法
NK細胞(natural killer cell，NK)是抗癌功效最強的免疫細胞，它最厲害的地方是，不需要抗原遞呈過程，也不許要其他免疫細胞調節就可以主動，直接，快速將外來異物（病毒細菌感染細胞、癌細胞、衰老細胞等）就地正法。
盡管他們可以迅速進行防御并直接攻擊腫瘤細胞，但遺憾的是NK細胞只是免疫系統的一小部分，僅占白細胞的10％。并且研究發現，人類到了25歲以后，免疫力下降，NK細胞數量變得更少，腫瘤患者及腫瘤術后患者體內NK細胞的數量及活性都發生了一定的改變，不能非常有效地發揮抗癌作用。
研究人員現在專注于“過繼性”NK細胞療法 - 從密切相關的供體收集NK細胞并將其注入患者體內。這已被證明是安全的，并且與T細胞療法不同，NK細胞不會對受體組織造成移植物抗宿主病。
為了提高體內NK細胞的活性及數量，日本的科學家發明了一種億萬倍增法，是從人體血液當中抽取50ml，把極少量的NK細胞分離出來再擴增培養，使其數量增加到原來的1000倍，數量達到10億-50億個，再回輸體內，大量的NK細胞會隨著血液全身循環3000次到4000次，把體內的癌細胞，老化細胞，病變細胞，細菌病毒等殺滅一遍，從而達到防癌抗癌，提升免疫力，延長生存期的目的。自2005年開業以來，至今已有上萬余例病例得到了有效的治療。
目前，美國MD安德森，丹娜法伯癌癥研究院也正進行臨床試驗，測試干細胞移植后復發的血液腫瘤患者的NK細胞治療療效。
05 DC細胞療法
樹突狀細胞(Dendritic Cells，DC)：是一群異質性的細胞， 抗原提呈功能最強， 是唯一能夠激活初始型T細胞的專職抗原遞呈細胞。
人體的免疫系統中本來就有這種樹突狀細胞，但數量和活力都不夠圍殲癌變細胞的程度。有潛力成為樹突狀細胞的前體細胞可以通過一個特定的方法從血液中分離出來。借助于某種特定的信使，在試管中分離出來的細胞可以獲得免疫能力。當前體細胞成熟為樹突狀細胞時，他們即可捕獲特定的蛋白質（例如腫瘤抗原）。
由于樹突狀細胞抗腫瘤特性與疫苗原理一致，因此樹突細胞療法在臨床中更多的被稱為樹突細胞疫苗。
目前樹突狀細 胞腫瘤疫苗正在被迅速、廣泛的研究 ，并且已在動物實驗和 早期的臨床實驗中取得了很有意義的結果。這些研究結果表 明： 樹突狀細胞腫瘤疫苗不僅能夠誘發針對原發腫瘤的免疫 應答 ， 而且也 能夠誘發針對 轉移腫瘤的免疫應答 ， 并且 CD4 + 、 CD8 + T 淋巴 細胞 和自 然殺 傷細 胞 ( natur e kille r cells， N Ks)都參與抗腫瘤免疫應答。
值得振奮的是，東京大學醫科學研究所研發出第四代先端樹突狀細胞疫苗治療，采用國際前沿的ＷＴ1抗原肽專利技術，可適用大部分實體腫瘤和白血病的治療。WT1是世界上最著名的人工癌癥物質（人工抗原）之一，是一種很難被“逃脫” 的癌抗原，在多種類型的實體和血液腫瘤中特異性表達。
目前世界各地的關于樹狀細胞療法的臨床試驗結果對其他治療無效的再發癌癥，單獨采用樹狀細胞療法觀察到約35%的治療效果(腫瘤消失、縮小、停止變大)，日本目前已有上萬名患者接受了該療法。
06 融合細胞療法
融合細胞療法是世界領先的癌癥研究中心哈佛大學Dana-farber癌癥研究所與東京慈惠醫科大學共同開發，是最具前瞻性的癌癥免疫治療。利用患者自身的癌細胞來攻擊癌細胞，確立了至今為止全新的癌癥治療方法。
這是一種很理想的療法，我們都知道癌癥形成的原因之一，就是癌細胞隱藏的很好，樹突細胞無法識別癌細胞，大家想象一下，把自己的癌細胞和樹突細胞融合，形成攜帶多種癌細胞表面的特異性抗原的樹突細胞，這些樹突細胞就具備了識別腫瘤細胞的能力，我們把這些細胞回輸導體內，他就會教導體細胞去識別不同的癌抗原的癌細胞，一組去找a抗原，一組去找b抗原癌細胞，把他們統統消滅，同時結合增強體內T細胞的輔助治療白細胞介素12一起使用，能夠有效增加殺手T細胞的數量，從而達到最佳的抗癌效果。
在東京慈惠會醫科大學對15名腦腫瘤（膠質瘤）患者進行融合細胞疫苗+IL12的二期臨床試驗，納入了15名對放射線治療和抗癌藥物治療無效的神經膠質瘤患者（29~64歲，男：女=10：5）
結果顯示：
① 阻止了73%的病情惡化；
② 圖像評價結果顯示“臨床有效率達40％”，效果顯著；
③ 癌細胞＝對未知的癌抗原有效；
④ 證明CTL還可以通過腦血液屏障；
⑤ 不良事件：不時出現低燒現象（確認在安全范圍內）。
其中一位40歲左右的多形性成膠質細胞瘤（惡性程度最高的類型）患者，最初進行的手術很成功，但不幸的是三個月后就復發了，并且快速進展，經過融合細胞疫苗的治療三個月，病灶縮小了12.1cm3。
結語
近年來，隨著衛生健康科技快速發展，細胞治療為惡性腫瘤、某些傳染病和遺傳病等難治性疾病患者帶來了新的希望，并在美歐日等發達經濟體以多種方式開始進入臨床應用，作為較早進軍免疫治療的國家，日本是國際上率先批準使用免疫療法的國家之一。我國醫療機構也開展了大量臨床研究，患者希望接受高質量細胞治療的呼聲日益增高。政府也在規范并加快細胞治療科學發展，并允許臨床研究證明安全有效的體細胞治療項目經過備案在相關醫療機構進入轉化應用。我們期待能夠早日實施。
需要注意的是，細胞免疫療法對于晚期癌癥患者腫瘤的縮小效果不明顯，針對晚期癌癥的患者在保持生活品質的同時有延長壽命的效果；作為術后的輔助治療法可以抑制復發，治療效果可維持較長時間；與化療、靶向藥、PD1抑制劑等其它療法聯合治療，效果會更佳。