在腫瘤臨床研究中，免疫療法一直備受關(guān)注，被認(rèn)為是未來(lái)“治愈”癌癥的希望。除了風(fēng)頭正盛的PD-1類免疫檢查點(diǎn)抑制劑，細(xì)胞免疫作為免疫療法中另一大類，近年來(lái)在國(guó)際上的進(jìn)展捷報(bào)頻傳，比如身患急性淋巴細(xì)胞白血病的5歲女孩Emily在多次復(fù)發(fā)之后通過(guò)CAR-T技術(shù)痊愈了，這項(xiàng)技術(shù)目前已在美國(guó)和日本獲批；一位已經(jīng)發(fā)生肺轉(zhuǎn)移的大腸癌患者體內(nèi)腫瘤被TIL療法一舉殲滅，而這也是最有希望獲批的首款實(shí)體瘤細(xì)胞免疫療法。
近年來(lái)，隨著全球醫(yī)療界對(duì)細(xì)胞免疫療法的新研究、新突破、新認(rèn)識(shí)，使其身份逐漸從“非主流療法”向“標(biāo)準(zhǔn)療法的輔助療法”過(guò)渡。
除了美國(guó)，德國(guó)等歐美國(guó)家在細(xì)胞免疫治療領(lǐng)域取得了重大突破，日本厚生勞動(dòng)省（相當(dāng)于中國(guó)的衛(wèi)生部）也已經(jīng)官方宣布將細(xì)胞免疫療法列入A級(jí)先進(jìn)醫(yī)療技術(shù)，并已用于上萬(wàn)例晚期癌癥患者的臨床治療。
收藏！日本厚生勞動(dòng)省批準(zhǔn)的細(xì)胞免疫治療機(jī)構(gòu)名錄
目前，日本有多家醫(yī)療機(jī)構(gòu)獲得醫(yī)療資質(zhì)可以進(jìn)行臨床應(yīng)用的細(xì)胞免疫治療。由于治療方式和機(jī)構(gòu)較多，我們從官方網(wǎng)站截選了一些在患者群體中認(rèn)可度較高的療法，主要有CAR-T療法，a?βT細(xì)胞療法，γ?ΔT細(xì)胞療法，NK細(xì)胞療法，DC細(xì)胞療法等。想了解全部獲批名單的可以點(diǎn)擊文末閱讀原文獲得完整名錄。
日本再生醫(yī)療法允許的細(xì)胞免疫療法部分截圖（官網(wǎng)）
日本六大前沿細(xì)胞免疫治療技術(shù)
01 CAR-T
CAR-T是近兩年涌現(xiàn)出的“治愈性”抗癌細(xì)胞免疫療法。這種療法從患者體內(nèi)分離出免疫T細(xì)胞，并在體外對(duì)這些細(xì)胞進(jìn)行基因改造，給它們裝上識(shí)別癌細(xì)胞表面抗原的“嵌合抗原受體”（CAR）。隨后，這些改造之后的細(xì)胞在實(shí)驗(yàn)室中經(jīng)過(guò)大量擴(kuò)增，再被輸注回患者體內(nèi)。在那里，它們就像是一支裝備了最新武器，訓(xùn)練有素的軍隊(duì)，對(duì)癌細(xì)胞展開無(wú)情的攻擊。
目前，F(xiàn)DA已經(jīng)批準(zhǔn)了兩種CAR T細(xì)胞療法Yescarta和Kymriah分別用于治療白血病和淋巴瘤。這些治療方法已經(jīng)證實(shí)可以誘發(fā)的顯著反應(yīng) - 即使是生存期僅僅幾個(gè)月的晚期癌癥患者也可以完全根除，在某些情況下強(qiáng)烈響應(yīng)持續(xù)數(shù)月甚至數(shù)年。
2019年2月11日，據(jù)Japanese times（日本時(shí)報(bào)）報(bào)道，日本衛(wèi)生部專家小組批準(zhǔn)了嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T）“Kymriah”癌癥治療的生產(chǎn)和銷售。該療法將用于25歲或以下的B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病患者和彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤患者，這些患者無(wú)法通過(guò)現(xiàn)有的抗癌藥物治愈。
更讓人羨慕的是，日前這款又被納入了日本中央社會(huì)保險(xiǎn)，定價(jià)為305，000美元(約合人民幣207萬(wàn)元，30.5萬(wàn)美元)，醫(yī)保內(nèi)批準(zhǔn)的適應(yīng)癥為治療小兒急性淋巴細(xì)胞白血病和25歲以下成人彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤。根據(jù)日本厚生勞動(dòng)省（MHLW）的說(shuō)法，Kymriah將成為目前日本國(guó)內(nèi)醫(yī)保價(jià)格最高的藥品。
目前很多國(guó)內(nèi)的醫(yī)院都在招募CAR-T療法的臨床試驗(yàn)。下表中列舉了部分常見的容易申請(qǐng)成功的CAR-T臨床試驗(yàn)招募項(xiàng)目，有入組申請(qǐng)的癌友們可以向醫(yī)學(xué)部咨詢。
實(shí)體瘤CAR-T臨床試驗(yàn)
血液腫瘤CAR-T臨床試驗(yàn)
02 αβT細(xì)胞療法
a?βT細(xì)胞是細(xì)胞毒性T細(xì)胞的一種，成熟的細(xì)胞毒性T細(xì)胞受抗原刺激后，分化為效應(yīng)細(xì)胞毒性T細(xì)胞和記憶細(xì)胞毒性T細(xì)胞。前者能特異性殺傷帶抗原的靶細(xì)胞，如移植細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞及受微生物感染的細(xì)胞等。T細(xì)胞的殺傷力較強(qiáng)，可反復(fù)殺傷靶細(xì)胞。a?βT細(xì)胞活化后，是對(duì)癌細(xì)胞攻擊力最強(qiáng)的一種免疫細(xì)胞，廣泛適用于各種早期癌癥。
03 γδT細(xì)胞療法
γ?ΔT細(xì)胞是細(xì)胞毒性T細(xì)胞的另一個(gè)類型，是攻擊癌細(xì)胞的另一個(gè)主要力量，成熟的細(xì)胞毒性T細(xì)胞受抗原刺激后，分化為效應(yīng)細(xì)胞毒性T細(xì)胞和記憶細(xì)胞毒性T細(xì)胞。前者能特異性殺傷帶抗原的靶細(xì)胞，如移植細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞及受微生物感染的細(xì)胞等。γ?ΔT細(xì)胞用于以肺癌和多發(fā)性骨髓瘤為首的各種各樣的癌癥。日本大學(xué)醫(yī)院進(jìn)行了臨床研究，成果作為論文已經(jīng)發(fā)表在國(guó)際期刊，是一種值得期待的治療方法。
04 NK細(xì)胞療法
NK細(xì)胞(natural killer cell，NK)是抗癌功效最強(qiáng)的免疫細(xì)胞，它最厲害的地方是，不需要抗原遞呈過(guò)程，也不許要其他免疫細(xì)胞調(diào)節(jié)就可以主動(dòng)，直接，快速將外來(lái)異物（病毒細(xì)菌感染細(xì)胞、癌細(xì)胞、衰老細(xì)胞等）就地正法。
盡管他們可以迅速進(jìn)行防御并直接攻擊腫瘤細(xì)胞，但遺憾的是NK細(xì)胞只是免疫系統(tǒng)的一小部分，僅占白細(xì)胞的10％。并且研究發(fā)現(xiàn)，人類到了25歲以后，免疫力下降，NK細(xì)胞數(shù)量變得更少，腫瘤患者及腫瘤術(shù)后患者體內(nèi)NK細(xì)胞的數(shù)量及活性都發(fā)生了一定的改變，不能非常有效地發(fā)揮抗癌作用。
研究人員現(xiàn)在專注于“過(guò)繼性”NK細(xì)胞療法 - 從密切相關(guān)的供體收集NK細(xì)胞并將其注入患者體內(nèi)。這已被證明是安全的，并且與T細(xì)胞療法不同，NK細(xì)胞不會(huì)對(duì)受體組織造成移植物抗宿主病。
為了提高體內(nèi)NK細(xì)胞的活性及數(shù)量，日本的科學(xué)家發(fā)明了一種億萬(wàn)倍增法，是從人體血液當(dāng)中抽取50ml，把極少量的NK細(xì)胞分離出來(lái)再擴(kuò)增培養(yǎng)，使其數(shù)量增加到原來(lái)的1000倍，數(shù)量達(dá)到10億-50億個(gè)，再回輸體內(nèi)，大量的NK細(xì)胞會(huì)隨著血液全身循環(huán)3000次到4000次，把體內(nèi)的癌細(xì)胞，老化細(xì)胞，病變細(xì)胞，細(xì)菌病毒等殺滅一遍，從而達(dá)到防癌抗癌，提升免疫力，延長(zhǎng)生存期的目的。自2005年開業(yè)以來(lái)，至今已有上萬(wàn)余例病例得到了有效的治療。
目前，美國(guó)MD安德森，丹娜法伯癌癥研究院也正進(jìn)行臨床試驗(yàn)，測(cè)試干細(xì)胞移植后復(fù)發(fā)的血液腫瘤患者的NK細(xì)胞治療療效。
05 DC細(xì)胞療法
樹突狀細(xì)胞(Dendritic Cells，DC)：是一群異質(zhì)性的細(xì)胞， 抗原提呈功能最強(qiáng)， 是唯一能夠激活初始型T細(xì)胞的專職抗原遞呈細(xì)胞。
人體的免疫系統(tǒng)中本來(lái)就有這種樹突狀細(xì)胞，但數(shù)量和活力都不夠圍殲癌變細(xì)胞的程度。有潛力成為樹突狀細(xì)胞的前體細(xì)胞可以通過(guò)一個(gè)特定的方法從血液中分離出來(lái)。借助于某種特定的信使，在試管中分離出來(lái)的細(xì)胞可以獲得免疫能力。當(dāng)前體細(xì)胞成熟為樹突狀細(xì)胞時(shí)，他們即可捕獲特定的蛋白質(zhì)（例如腫瘤抗原）。
由于樹突狀細(xì)胞抗腫瘤特性與疫苗原理一致，因此樹突細(xì)胞療法在臨床中更多的被稱為樹突細(xì)胞疫苗。
目前樹突狀細(xì) 胞腫瘤疫苗正在被迅速、廣泛的研究 ，并且已在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和 早期的臨床實(shí)驗(yàn)中取得了很有意義的結(jié)果。這些研究結(jié)果表 明： 樹突狀細(xì)胞腫瘤疫苗不僅能夠誘發(fā)針對(duì)原發(fā)腫瘤的免疫 應(yīng)答 ， 而且也 能夠誘發(fā)針對(duì) 轉(zhuǎn)移腫瘤的免疫應(yīng)答 ， 并且 CD4 + 、 CD8 + T 淋巴 細(xì)胞 和自 然殺 傷細(xì) 胞 ( natur e kille r cells， N Ks)都參與抗腫瘤免疫應(yīng)答。
值得振奮的是，東京大學(xué)醫(yī)科學(xué)研究所研發(fā)出第四代先端樹突狀細(xì)胞疫苗治療，采用國(guó)際前沿的ＷＴ1抗原肽專利技術(shù)，可適用大部分實(shí)體腫瘤和白血病的治療。WT1是世界上最著名的人工癌癥物質(zhì)（人工抗原）之一，是一種很難被“逃脫” 的癌抗原，在多種類型的實(shí)體和血液腫瘤中特異性表達(dá)。
目前世界各地的關(guān)于樹狀細(xì)胞療法的臨床試驗(yàn)結(jié)果對(duì)其他治療無(wú)效的再發(fā)癌癥，單獨(dú)采用樹狀細(xì)胞療法觀察到約35%的治療效果(腫瘤消失、縮小、停止變大)，日本目前已有上萬(wàn)名患者接受了該療法。
06 融合細(xì)胞療法
融合細(xì)胞療法是世界領(lǐng)先的癌癥研究中心哈佛大學(xué)Dana-farber癌癥研究所與東京慈惠醫(yī)科大學(xué)共同開發(fā)，是最具前瞻性的癌癥免疫治療。利用患者自身的癌細(xì)胞來(lái)攻擊癌細(xì)胞，確立了至今為止全新的癌癥治療方法。
這是一種很理想的療法，我們都知道癌癥形成的原因之一，就是癌細(xì)胞隱藏的很好，樹突細(xì)胞無(wú)法識(shí)別癌細(xì)胞，大家想象一下，把自己的癌細(xì)胞和樹突細(xì)胞融合，形成攜帶多種癌細(xì)胞表面的特異性抗原的樹突細(xì)胞，這些樹突細(xì)胞就具備了識(shí)別腫瘤細(xì)胞的能力，我們把這些細(xì)胞回輸導(dǎo)體內(nèi)，他就會(huì)教導(dǎo)體細(xì)胞去識(shí)別不同的癌抗原的癌細(xì)胞，一組去找a抗原，一組去找b抗原癌細(xì)胞，把他們統(tǒng)統(tǒng)消滅，同時(shí)結(jié)合增強(qiáng)體內(nèi)T細(xì)胞的輔助治療白細(xì)胞介素12一起使用，能夠有效增加殺手T細(xì)胞的數(shù)量，從而達(dá)到最佳的抗癌效果。
在東京慈惠會(huì)醫(yī)科大學(xué)對(duì)15名腦腫瘤（膠質(zhì)瘤）患者進(jìn)行融合細(xì)胞疫苗+IL12的二期臨床試驗(yàn)，納入了15名對(duì)放射線治療和抗癌藥物治療無(wú)效的神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者（29~64歲，男：女=10：5）
結(jié)果顯示：
① 阻止了73%的病情惡化；
② 圖像評(píng)價(jià)結(jié)果顯示“臨床有效率達(dá)40％”，效果顯著；
③ 癌細(xì)胞＝對(duì)未知的癌抗原有效；
④ 證明CTL還可以通過(guò)腦血液屏障；
⑤ 不良事件：不時(shí)出現(xiàn)低燒現(xiàn)象（確認(rèn)在安全范圍內(nèi)）。
其中一位40歲左右的多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤（惡性程度最高的類型）患者，最初進(jìn)行的手術(shù)很成功，但不幸的是三個(gè)月后就復(fù)發(fā)了，并且快速進(jìn)展，經(jīng)過(guò)融合細(xì)胞疫苗的治療三個(gè)月，病灶縮小了12.1cm3。
結(jié)語(yǔ)
近年來(lái)，隨著衛(wèi)生健康科技快速發(fā)展，細(xì)胞治療為惡性腫瘤、某些傳染病和遺傳病等難治性疾病患者帶來(lái)了新的希望，并在美歐日等發(fā)達(dá)經(jīng)濟(jì)體以多種方式開始進(jìn)入臨床應(yīng)用，作為較早進(jìn)軍免疫治療的國(guó)家，日本是國(guó)際上率先批準(zhǔn)使用免疫療法的國(guó)家之一。我國(guó)醫(yī)療機(jī)構(gòu)也開展了大量臨床研究，患者希望接受高質(zhì)量細(xì)胞治療的呼聲日益增高。政府也在規(guī)范并加快細(xì)胞治療科學(xué)發(fā)展，并允許臨床研究證明安全有效的體細(xì)胞治療項(xiàng)目經(jīng)過(guò)備案在相關(guān)醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)入轉(zhuǎn)化應(yīng)用。我們期待能夠早日實(shí)施。
需要注意的是，細(xì)胞免疫療法對(duì)于晚期癌癥患者腫瘤的縮小效果不明顯，針對(duì)晚期癌癥的患者在保持生活品質(zhì)的同時(shí)有延長(zhǎng)壽命的效果；作為術(shù)后的輔助治療法可以抑制復(fù)發(fā)，治療效果可維持較長(zhǎng)時(shí)間；與化療、靶向藥、PD1抑制劑等其它療法聯(lián)合治療，效果會(huì)更佳。
